目前国内外最常见的蛋白质长效化技术是PEG（聚乙二醇）修饰。此外，还有基因点突变以增加糖基化位点、融合蛋白技术等。PEG是20世纪70年代后期发展起来的蛋白质修饰方法，将活化的聚乙二醇与蛋白质分子相偶联，增加稳定性，提高抵抗蛋白酶水解，延长体内半衰期。该技术最大的缺陷是PEG化会影响蛋白质的空间结构，导致目标蛋白活性显著降低。该技术成功应用几种蛋白质药物（如干扰素、粒细胞集落刺激因子等）的长效化，如美国先灵葆雅公司的佩乐能和罗氏公司的派罗欣。
对个别种类的蛋白质药物（如EPO），采用增加糖基化位点以增加蛋白质在体内的稳定性，可延长半衰期，但这种技术并不是一种系统化平台化技术。同时，这种技术也会带来不可预测的不良反应。Amgen公司为应对第一代EPO专利到期被大量仿制的困境，对第一代EPO进行增加糖基化位点的突变，开发了第二代长效EPO（darbepoietin ，商品名Aranesep），多带了两个N联糖链，体内半衰期延长，可每周一次给药，但因能增加癌症和肾脏病人心脏病的风险，需要在产品包装上加黑框警告。国内也有企业采用这种方法进行EPO的长效化改造，但未获成功。
上个世纪九十年代，基于PEG化技术的缺陷，制药企业在寻找新的蛋白质药物长效化技术，如将治疗性蛋白质与体内蛋白（如白蛋白、免疫球蛋白的Fc片段等）融合，表达的融合蛋白在体内稳定性增强，可延长半衰期，在这方面有成功的案例，但主要是受体拮抗剂，但未见融合蛋白具有激动剂活性的报道。依那西普(etanercept),又称重组人II型肿瘤坏死因子受体-抗体融合蛋白,由人类75kD肿瘤坏死因子受体的胞外区和人类IgG1的Fc段连接而成，用于治疗类风湿关节炎。这一技术方法获FDA和市场的认可。
目标蛋白与免疫球蛋白的Fc片段相连进行融合表达，以发明新的、保留原有活性水平的长效蛋白质药物，存在很大的技术瓶颈。首先，目标蛋白与体内蛋白质直接相连有优势，如EPO与Fc片段直接连接，而不通过外来的短肽（Linker）连接，有利于避免外来短肽带来的免疫原性风险，但直接连接可能会改变目标蛋白的结构，影响其活性；其次，Fc片段的N端（绞链区）有一个游离的半胱氨酸，易与相连的目标蛋白（如EPO）C端上半胱氨酸形成二硫键，从而影响目标蛋白的空间结构，导致目标蛋白活性下降或免疫原性产生等。
